简介

树突状细胞（DC细胞）是功能强劲的抗原呈递细胞 (APC)，可以摄取和加工处理肿瘤相关抗原 (TAAs) [1]。鉴于它们能够激活适应性和先天性抗肿瘤免疫反应，DC 已成为癌症免疫治疗的强大武器 [2]。

DC细胞的作用机理是，通过加工处理抗原材料并将其呈递到 T 淋巴细胞表面，从而实现抗原呈递 [3]。未成熟的DC细胞的主要功能是摄取肿瘤来源的成分，而成熟DC细胞则能够影响肿瘤反应性 CD8+CTL（细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)）和 CD4+T 细胞 [4]。

图 1：树突细胞亚群。

DC细胞可以从单核细胞 (moDC) 中分化得到。单核细胞由于产量高，常用于临床试验。现在，科学家也可以通过免疫磁性分离的办法来富集自然循环的DC细胞。自然循环的DC细胞可以进一步分为髓样（CD141+，以及CD1c+ mDC）和浆细胞样DC细胞（pDC）。这些亚群的功能、定位、表型、细胞因子产生方式均不相同。

策略

不同类型的DC疗法，其长期临床疗效仍然仅限于部分患者，这可能是由于肿瘤细胞缺乏免疫原性、间质室的存在，以及抑制性的肿瘤微环境 (TME) ，从而导致耐药性的产生。为了规避肿瘤诱导的抑制机制并充分发挥 DC细胞疗法的潜力，科学家做了相当大的努力，将 DC疗法与化学疗法、放射疗法或与其他免疫疗法相结合 [5]。

多疗法结合的策略可以增强肿瘤免疫原性，在免疫原性细胞死亡后刺激内源性DC细胞，改善细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的浸润，或者直接消耗TME中的免疫抑制细胞，例如调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞。

图 2：化疗、放疗和免疫检查点抑制剂的免疫学效应。

环磷酰胺诱导 ICD，从而增强 DC细胞的富集、激活、成熟和抗原摄取。

临床治疗

右图为实验室中DC细胞的生产过程。患者在医院通过单采采集获得外周血单个核细胞（PBMC），现场的实验室工作人员把 PBMC样本转移到实验室。实验室将PBMC分离，然后冷冻保存，发送给马来西亚的DC细胞制造商。马来西亚制DC造商将DC细胞与白细胞介素(IL-4)和粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）一起培养。第 5 天，未成熟的DC细胞(iDC) 用自体肿瘤裂解物加钥孔血蓝蛋白（KLH） 并添加 IL-4 和 25 ng/ml的GM-CSF， 脉冲24 小时。

第 6 天，将载有抗原的DC细胞 (aDC) 与促炎细胞因子混合物一起培养。24小时后，收集成熟的载有抗原的DC细胞（mDC，最终产物），以5-6×106个活细胞/瓶的浓度冷冻。每个周期DC细胞最终产物的使用数量将达到1~2 x 107 个，悬浮保存于 240 毫升生理盐水中。细胞产品按照现行的《中国药典》规定进行检测，例如进行微生物污染检测以确保可靠性，进行基于PCR的支原体检测方法排除污染，并通过动力学比浊法定量细菌内毒素。通过QC质检后，细胞产品冷冻保存并运送到医院。医院完成提取后，DC细胞即可进行回输。

癌症类型

VAMOS与台中童综合医院及马来西亚各私立医院合作，经台湾卫生福利部和马来西亚卫生部批准，参与了多项细胞疗法（DC、CIK、DC-CIK细胞疗法）在多种实体癌治疗项目中的应用。

我们参与的细胞治疗应用包括22种4期实体癌类型，包括：（1）乳腺癌，（2）肺癌，（3）结直肠癌，（4）头颈癌，（5）食道癌，（6）胃癌，(7) 胰腺癌，(8) 胆道癌，(9) 肝癌，(10) 肾癌，(11) 膀胱癌，(12) 前列腺癌，(13) 卵巢癌，(14) 宫颈癌癌症, (15) 子宫内膜癌, (16) 生殖细胞癌, (17) 软组织肉瘤, (18) 脑恶性肿瘤, (19) 神经内分泌癌, (20) 皮肤癌, (21) 甲状腺癌, (22)肾上腺癌。 [参考：MOHW，台湾]。

  • 乳腺癌
  • 肺癌
  • 结直肠癌
  • 头颈癌
  • 食道癌
  • 胃癌
  • 胰腺癌
  • 胆道癌
  • 肝癌
  • 肾癌
  • 膀胱癌
  • 前列腺癌
  • 卵巢癌
  • 宫颈癌
  • 子宫内膜癌
  • 生殖细胞癌
  • 软组织肉瘤
  • 脑恶性肿瘤
  • 神经内分泌癌
  • 皮肤癌
  • 甲状腺癌
  • 肾上腺癌

VAMOS与台中童综合医院及马来西亚各私立医院合作，经台湾卫生福利部和马来西亚卫生部批准，参与了多项细胞疗法（DC、CIK、DC-CIK细胞疗法）在多种实体癌治疗项目中的应用。

所参与的细胞治疗应用涵盖 22 种类型的 4 期实体癌，具体类型如下 [参考：MOHW，台湾]。

  • 肾上腺癌
  • 胆道癌
  • 膀胱癌
  • 脑恶性肿瘤
  • 乳腺癌
  • 宫颈癌
  • 结直肠癌
  • 子宫内膜癌
  • 食道癌
  • 胃癌
  • 生殖细胞癌
  • 头颈癌
  • 肾癌
  • 肝癌
  • 肺癌
  • 神经内分泌癌
  • 卵巢癌
  • 胰腺癌
  • 前列腺癌
  • 软组织肉瘤
  • 皮肤癌
  • 甲状腺癌

治疗流程

回输

仅限自体回输。患者将接受至少 3 个周期的 DC细胞输注，每个周期之间间隔一周。1~2 x107的细胞配成100mL生理盐水悬液，20分钟内静脉滴注给药。

免疫细胞治疗可以结合其他疗法联用，包括抗炎药（NSAID）和解热镇痛药，以缓解患者的不适。DC细胞疗法也可联合放疗、靶向治疗、化疗、免疫检查点抑制剂治疗等，提高整体抗癌疗效。所有联用治疗方法必须由医疗专家根据临床经验进行评估，并随时观察联合治疗过程中的不良反应。

患者出院后应进行随访，包括血常规检查和PET CT/CT筛查，前2年每3个月一次，随后3年每6个月一次，第5年起每年一次。

可能的副作用

据临床试验文献记载，CIK细胞治疗最常见的不良反应多为发热、疼痛等轻微症状。虽然其发生频率非常低，并且在未经额外治疗的情况下自行消退，但不同患者可能因个体差异和特殊体质而产生特殊(特异性)反应。如果细胞回输后出现恶心、呕吐、腹泻或休克，应停止细胞回输，并遵照医生指示进行治疗。

不良反应 说明
1级 手术医师需要将患者置于舒适空间加以观察，直至不良反应自行消退，或给予适当支持（冰敷、喝温水、睡眠等）。
2级 手术医师应立即安置患者，并观察不良反应是否趋于缓解，或者变得更严重。如果趋于缓解，则给予物理支持，加速不良反应的消退；如果趋于严重，则评估患者不良反应的严重程度，并给予适当的药物支持（解热、镇痛、类固醇等）。继续观察并给予药物支持，直到不良反应稳定或消失。暂停DC细胞治疗，进入观察期，查明原因后再评估是否继续治疗。
3级 手术医师必须立即采取紧急措施，并根据患者症状给予药物支持（解热、镇痛、类固醇、增压、电解质输注，等等）。安排住院并持续治疗，缓慢减药直至症状完全消失。患者退出该DC细胞疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。
4级 手术医师必须立即将患者送往急诊科，根据患者症状采取急救措施，并提供生命支持（气管插管、类固醇、增压、电解质输注等）。尽快安排到重症监护室继续治疗，直到症状完全稳定或消退。患者退出该DC细胞疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。

顶级GTP（良好规范）实验室

我们的实验室设计遵循的规范比任何“良好规范实验室 (GTP) ”都要更为严格，包括多次更衣程序（第一、第二更衣室、生物安全区、合格人员的有限访问），全面避免了环境污染风险。实验室设施符合 FDA 高标准二次更衣设施要求。

场地规格

达到万级洁净度，“正压、恒湿、恒温”的高标准无尘独立实验室，设有完整的控制机制，可提供各种工艺设施为细胞治疗所用。

洁净度

万级洁净度，完善的控制机制，可提供细胞治疗所需的各种工艺设施。

严苛要求

坚持使用从优质厂家采购的试剂，使用高端设备，全流程无血清培养，提高人体细胞组织的操作有效性和安全性。为人体细胞组织的接收/培养、验收/退回、分发、销毁或处置等操作建立了严苛的操作程序、制造程序、储存条件、有效期和记录存档。

全方位支持

  • 患者培训材料
  • 医生培训材料
  • 免费的疗前评估
  • 在马来西亚的治疗将提供全面的辅助支持
  • 疗后监测

补充阅读

演示文稿

标题 描述
CAR-T 治疗临床流程图 医生参考指南，包括治疗流程图、选择标准、可能产生的副作用。
Vamos Biotech 的 CAR-T 疗法 医生与患者共享此文件，以提供有关 CAR-T 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 DC-CIK 疗法 医生与患者共享此文件，以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 DC 疗法 医生与患者共享此文件，以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 CIK 疗法 医生与患者共享此文件，以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
海外患者治疗计划 本文档介绍了两个工作流程； (1) 收集在马来西亚接受治疗的患者和 (2) 提供 CAR-T 用于在海外医院治疗患者。
免疫疗法供应和交付流程图 供医生/销售人员与患者分享。 让患者全面了解从筛查、治疗到随访的治疗流程。
PBMC 隔离后的细胞计数报告示例 VAMOS 海外实验室和中心参考指南。
SOP – 细胞因子测试 进行细胞因子测试的标准操作程序。
SOP – Car-T 免疫表型和细胞因子检测 本文件供医学专家和医院在输液后监测患者的健康状况。 CAR-T & Cytokine Detection的免疫表型检测可用于CAR-T & DC-CIK Infusion，确保患者在治疗后不会发生细胞因子风暴。

科学出版物

年 杂志 科学研究
2019 Lancet Haematol 杂志 人源化抗CD19和抗BCMA CAR T细胞联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者；单臂 2 期试验
2017 Wiley AJH 人源化 CD19 靶向嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞在复发难治性急性淋巴细胞白血病患者中的强效抗白血病活性
2019 《细胞疗法》 抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞对 B 细胞恶性肿瘤的疗效
2019 期刊：《分子疗法杂志》 在晚期实体癌中识别间皮素的慢病毒转导 CAR 修饰的 T 细胞的 I 期研究
2019 《临床肿瘤学》杂志 Claudine 18.2 的 1 期试验——用于晚期胃癌和胰腺癌的特异性 CAR-T 细胞
2017 《临床肿瘤学》杂志 抗GP3嵌合抗原受体修饰T细胞（GP3 CAR-T）在中国难治性或复发性GPC3+肝细胞癌（r/r GP3+ HCC）患者中的一期研究
2016 《新英格兰医学杂志》 嵌合抗原受体 T 细胞治疗后胶质母细胞瘤的消退
2016 期刊：《血液评论》 嵌合抗原受体 T 细胞疗法：酝酿 25 年

Vamos 的生命细胞疗法

早在2016年，VAMOS就开始从事生命细胞疗法。我们为那些寻求最有效癌症治疗的医院和患者提供尖端的生物技术产品。VAMOS的T细胞免疫治疗和服务极其精确和个性化，我们始终专注提供最高质量标准、最具性价比、最有效的治疗方案。

VAMOS服务

我们提供以下服务：

  • 为马来西亚国内外医院制备和供应用于 CAR-T 治疗的自体 CAR-T 细胞。
  • 接待在马来西亚接受 CAR-T 治疗的国际患者，以及相关医疗旅游和辅助服务。

关于VAMOS的一些事实

  • 我们是马来西亚唯一一家针对白血病的CAR-T疗法供应商。
  • 我们的CAR-T疗法经过马来西亚卫生部批准。
  • 所有参与我们临床试验的患者都得到完全缓解，癌症消失（除了3名患者在接受CAR-T治疗前去世)。
  • 6家马来西亚顶级医院使用我们的产品进行CAR-T治疗。
  • 到目前为止，我们已经治疗了100多位4期癌症患者，CAR-T治疗成功率超过90%。
  • 迄今为止，所有接受我们CAR-T治疗的患者均已获得成功治疗，且未出现任何严重副作用。
  • 我们的 CAR-T 疗法的质量首屈一指，而成本可能是全球医疗保健领域最低。
  • 除了DC细胞疗法，我们还提供针对实体癌的CIK和DC-CIK疗法，以及针对血癌和实体癌的CAR-T疗法。

参考文献

  1. Banchereau J, Steinman RM.树突状细胞和免疫控制，《自然》杂志（1998）392（6673）：245-52。 doi:10.1038/32588
  2. Anguille S、Smits EL、Bryant C、Van Acker HH、Goossens H、Lion E 等，树突状细胞作为癌症免疫治疗的药物工具。《药理学评论》 (2015) 67(4):731–53。 doi:10.1124/pr.114.009456
  3. Steinman RM、Banchereau J，将树突细胞用于药物。《自然》2007;449:419-426.Schmidt TL、Negrin RS、Contag CH，癌症免疫疗法的杀手级选择。《免疫学研究》杂志 (2014) 58(2–3):300–6。 doi:10.1007/s12026-014-8507-2
  4. Rosenberg SA.基于基因识别编码癌症消退抗原的癌症疫苗，《当今免疫学》1997；18:175-182。
  5. van Gulijk M、Dammeijer F、Aerts JGJV 和 Vroman H (2018)， 优化树突细胞免疫疗法功效的联合治疗策略。《FrontImmunol》杂志，9:2759。 doi：10.3389/fimmu.2018.02759